　　FMD 精彩荐读：在体外和体内实验中，决奈达隆通过CDK4CDK6-RB1轴抑制食管鳞状细胞癌的增殖。论文标题：Dronedarone inhibits the proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the CDK4/CDK6-RB1 axis in vitro and in vivo

期刊：Frontiers of Medicine

作者：Bo Li, Jing Zhang, Yin Yu, Yinhua Li, Yingying Chen, Xiaokun Zhao, Ang Li, Lili Zhao, Mingzhu Li, Zitong Wang, Xuebo Lu, Wenjie Wu, Yueteng Zhang, Zigang Dong, Kangdong Liu, Yanan Jiang

发表时间：25 Jul 2024

DOI：10.1007/s11684-024-1062-x

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　　导读

　　郑州大学基础医学院江亚南、刘康栋等在Frontiers of Medicine发表研究论文《在体外和体内实验中，决奈达隆通过CDK4/CDK6-RB1轴抑制食管鳞状细胞癌的增殖》（Dronedarone inhibits the proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the CDK4/CDK6-RB1 axis in vitro and in vivo）。本研究通过筛选FDA批准药物库发现抗心律失常药决奈达隆可抑制食管鳞状细胞癌增殖，进一步实验证实了其通过直接结合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/CDK6）并抑制视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）的S807、S811位点磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期，从而在体内外有效抑制食管鳞状细胞癌增殖，为其作为食管鳞状细胞癌化学预防药物提供了实验依据。

　　食管鳞状细胞癌是全球第六大癌症死亡原因，2020年约54.4万人死于该病，其中90%发生在发展中国家。尽管已有联合治疗方案，但患者预后仍较差，半数患者确诊时已处于无法手术或转移性阶段。开发新的治疗药物通常需要10至15年时间，且成本高昂，因此筛选已获美国食品药品监督管理局批准的药物用于癌症化学预防成为一种经济有效的策略。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）是调控细胞从G1期进入S期的关键分子，它们与D型细胞周期蛋白结合后磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB1），推动细胞周期进展。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂在乳腺癌治疗中已显示出疗效，但在食管鳞状细胞癌等其他肿瘤中的应用尚未得到充分研究。决奈达隆（dronedarone）是一种非碘化苯并呋喃衍生物，常用于控制心房颤动时的心室反应和维持窦性心律，但它对食管鳞状细胞癌的作用机制此前尚未被探索。

　　郑州大学基础医学院江亚南、刘康栋等系统探究了决奈达隆对食管鳞状细胞癌的抑制作用及其机制，发现该药物通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6-视网膜母细胞瘤蛋白轴（CDK4/CDK6-RB1）有效抑制食管鳞状细胞癌的增殖，为其潜在的临床应用提供了实验依据。

　　研究团队首先通过筛选FDA批准药物库，发现决奈达隆对食管鳞状细胞癌细胞系KYSE450具有毒性作用。进一步的体外实验显示，决奈达隆对食管鳞状细胞癌细胞系KYSE150和KYSE450的抑制作用显著强于对永生化人胎儿食管上皮细胞（SHEE）的作用，例如24小时和48小时的半数抑制浓度数据表明，食管鳞状细胞癌细胞对决奈达隆更敏感。细胞增殖实验表明，2.5 μmol/L的决奈达隆处理96小时后，KYSE150和KYSE450细胞的数量分别减少47.8%和47.6%，而SHEE细胞的生长未受明显影响。锚定非依赖性生长实验显示，2.5 μmol/L 决奈达隆处理后，KYSE150和KYSE450细胞的生长分别减少80.3%和74.9%，集落形成实验也证实了这一结果（图1）。为了探究其分子机制，团队对KYSE150细胞进行了磷酸化蛋白质组学分析，发现决奈达隆处理后，视网膜母细胞瘤蛋白的三个磷酸化位点S807、S811和T826的水平显著下调。激酶预测分析显示CDK4和CDK6是调控视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化的关键上游激酶，TCGA数据库分析也显示细胞周期蛋白依赖性激酶4和6与视网膜母细胞瘤蛋白的表达呈正相关（图2）。分子对接实验进一步表明，决奈达隆直接结合CDK4的ASP97、ASP158和THR177位点，以及CDK6的GLU21、ASN150和ASP163位点。Pull-down实验证实了决奈达隆与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的直接结合（图3）。体外激酶实验显示，决奈达隆以剂量依赖性方式抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6对视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞在G0/G1期，其中KYSE150和KYSE450细胞的G0/G1期占比分别增加35.6%和42.9%（图4）。当敲除CDK4或CDK6后，食管鳞状细胞癌细胞对决奈达隆的敏感性显著降低（图5）。此外，研究还发现c-MYC并非决奈达隆在食管鳞状细胞癌中的直接靶点。

　　图1 决奈达隆抑制食管鳞状细胞癌细胞增殖

　　图2 决奈达隆抑制磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（p-RB1）S807、S811和T826位点的表达

　　图3 决奈达隆与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6结合

　　图4 决奈达隆通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6-视网膜母细胞瘤蛋白轴将食管鳞状细胞癌细胞阻滞在G0/G1期

　　图5 敲除细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制食管鳞状细胞癌增殖

　　体内实验中，团队使用患者来源的肿瘤异种移植模型，发现决奈达隆处理显著减小了肿瘤的大小、体积和重量，30 mg/kg剂量组的肿瘤抑制率为25.9%-38.2%，120 mg/kg剂量组为22.6%-28.5%，且两组间无显著差异，同时未观察到小鼠体重显著变化或明显副作用（图6）。免疫组化结果显示，决奈达隆处理降低了增殖标志物Ki67的水平，同时减少了视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化水平。

　　图6 决奈达隆通过细胞周期蛋白依赖性激酶4和6-视网膜母细胞瘤蛋白轴在体内抑制食管鳞状细胞癌生长

　　本研究证实了决奈达隆通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6-视网膜母细胞瘤蛋白轴抑制食管鳞状细胞癌增殖的作用机制。与现有的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂相比，决奈达隆作为已批准的抗心律失常药物，具有副作用较少的优势，且能保护心脏免受癌症治疗或放疗引起的毒性或心律失常。这一发现为食管鳞状细胞癌的化学预防提供了新的候选药物，具有重要的临床转化潜力。研究结果表明，决奈达隆可能成为食管鳞状细胞癌患者的一种有效治疗选择，尤其是对于那些在癌症治疗过程中出现心脏毒性或心律失常的患者，决奈达隆的双重作用使其更具应用价值。未来的临床研究可以进一步验证决奈达隆在食管鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性，为其临床应用提供更多证据。

　　原文信息

　　标题

　　 Dronedarone inhibits the proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the CDK4/CDK6-RB1 axis in vitro and in vivo

　　作者

　　 Bo Li1,2, Jing Zhang1,2, Yin Yu1,2, Yinhua Li1, Yingying Chen1, Xiaokun Zhao1, Ang Li1, Lili Zhao1, Mingzhu Li1, Zitong Wang1, Xuebo Lu1, Wenjie Wu1, Yueteng Zhang1, Zigang Dong1,2,3,4,5,6, Kangdong Liu1,2,3,4,5,6, Yanan Jiang1,2,3,4

　　机构

　　 1. The Pathophysiology Department, School of Basic Medical Sciences, College of Medicine, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001 China

　　 2. China-US (Henan) Hormel Cancer Institute, Zhengzhou 450003, China

　　 3. Basic Medicine Sciences Research Center, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

　　 4. State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment, Zhengzhou 450001, China

　　 5. Provincial Cooperative Innovation Center for Cancer Chemoprevention, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China

　　 6. Cancer Chemoprevention International Collaboration Laboratory, Zhengzhou 450001, China

　　通讯作者

　　 Kangdong Liu, Yanan Jiang

　　引用这篇文章

　　 Bo Li, Jing Zhang, Yin Yu, Yinhua Li, Yingying Chen, Xiaokun Zhao, Ang Li, Lili Zhao, Mingzhu Li, Zitong Wang, Xuebo Lu, Wenjie Wu, Yueteng Zhang, Zigang Dong, Kangdong Liu, Yanan Jiang. Dronedarone inhibits the proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the CDK4/CDK6-RB1 axis in vitro and in vivo. Front. Med., 2024, 18(5): 896-910

　　 https://doi.org/10.1007/s11684-024-1062-x

　　 https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-024-1062-x

　　 https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-024-1062-x

　　感谢作者对Frontiers of Medicine/MedScience的信任和支持。

　　期刊简介

　　 Frontiers of Medicine（2026年起更名为MedScience)是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

　　期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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来源：Frontiers of Medicine