我国科学家发现治疗失眠的潜在新靶点。

2026年6月19日，Nature Neuroscience期刊在线发表了题为《Tryptamine from wake-active monoaminergic neurons regulates sleep homeostasis》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）张哲团队、穆宇团队与复旦大学袁鹏团队、陆军军医大学胡志安团队等合作完成。研究发现脑脊液中的色胺（Tryptamine, TrpA）激活下丘脑视前区表达的GPR139信号通路表征睡眠压力并促进睡眠，为失眠治疗提供了潜在新靶点。

　　

人和动物在长时间觉醒后会产生更强的睡眠需求，即“睡眠压力”。早在上世纪初，科学家便提出脑脊液（CSF）中可能存在能够反映睡眠稳态压力的促眠信号分子。然而，这些分子的具体身份及其产生、感知和发挥作用的神经机制，尤其是大脑中关键睡眠—觉醒调控神经元是否以及如何参与这一过程，是领域内的重要问题。

　　

研究团队首先利用靶向质谱与液相色谱技术，对脑脊液中的神经递质和神经调质进行系统分析，发现色胺这一色氨酸代谢中间产物的水平在睡眠剥夺后显著升高（图1）。随后，团队通过超高效液相色谱（UHPLC）定量方法，进一步证实无论是在夜行性小鼠还是昼行性小型猪中，脑脊液中色胺水平均随觉醒累积、随睡眠消退。相关变化主要反映动物近期活动量，而非单纯受光照周期影响。进一步向脑室内注射色胺后，动物非快速眼动睡眠（NREM）呈剂量依赖性增加，脑电慢波活动增强。

图1.色胺参与表征睡眠压力

 

　　

为追踪色胺的来源，团队基于此前研发的色氨酸荧光探针，通过定点突变改造出一种对色胺特异响应、具有厘秒级时间分辨率的基因编码比率型荧光传感器。借助该探针开展在体光纤记录，团队发现蓝斑（LC）、中缝背核（DR）和腹侧被盖区（VTA）等觉醒活跃的单胺能神经元，可在觉醒期以活动依赖的方式释放色胺；阻断突触释放后，这一现象随之消失。在寻找色胺下游效应器的过程中，团队对睡眠剥夺及恢复睡眠状态下小鼠的下丘脑视前区（POA）进行单细胞转录组测序，结合即刻早期基因的共变分析，锁定了一群高表达孤儿受体GPR139的抑制性神经元（图2）。结构生物学与分子对接、细胞钙动员实验共同证实，色胺可直接结合并激活GPR139，进而通过Gq/11通路抑制GIRK钾通道、提升神经元兴奋性。电生理与在体钙信号记录进一步显示，POA中GPR139阳性神经元的兴奋性随睡眠压力升高而增强，消退而减弱（图2）。
 

图2. 下丘脑视前区（POA）的GPR139神经元编码睡眠压力

 

　　

研究团队进一步发现GPR139激动剂JNJ-63533054以及正在临床试验中的TAK-041经全身给药后，均可显著延长睡眠时间、加深睡眠深度。结合人类遗传学分析，研究还发现GPR139与AADC基因的多态性与睡眠障碍风险升高相关，进一步提示靶向“色胺–GPR139”信号通路可能成为一类新的失眠治疗策略。
 

　　

综上，本研究鉴定出色胺作为单胺类神经调质合成过程中的代谢中间产物，可由觉醒活跃的单胺能神经元以活动依赖性方式释放，在脑脊液中随觉醒逐渐累积、随睡眠逐步消退，从而表征睡眠压力。进一步地，色胺通过激活下丘脑视前区GPR139阳性神经元，增强其兴奋性并促进睡眠。该发现将色胺–GPR139信号通路确立为连接觉醒活动与睡眠需求的重要分子通路，丰富了经典翻转睡眠调控模型（flip-flop）的内涵，也为失眠等睡眠障碍的治疗提供了潜在新靶点（图3）。

图3. 色胺-GPR139信号介导睡眠压力编码的机制模式图

 

　　

中国科学院脑智卓越中心曹华腾博士（现复旦大学义乌研究院青年研究员）为该论文第一作者。中国科学院脑智卓越中心张哲研究员，复旦大学袁鹏研究员、陆军军医大学胡志安教授、中国科学院脑智卓越中心穆宇研究员为共同通讯作者。中国科学院脑智卓越中心王逵博士在探针制作上做出了重要贡献，上海科技大学查中华和李潇婷博士在结构生物学相关实验提供了重要支持。赵津、张倩、修奕津、吴邦胜、黄沙金、陈家楠、温翰、潘思文、杨可心等多位合作者也参与并支持了该研究。上海科技大学华甜教授、刘志杰教授、胡霁教授、复旦大学郁金泰教授、以及上海交通大学朱晓娜教授对该研究提供了重要帮助。该研究获得脑智卓越中心相关技术平台的支持，得到了科技部国家重点研发计划、科技创新2030重大项目、国家自然科学基金委员会、临港实验室、中国博士后科学基金等项目资助。

　　
来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心